{"id":4903,"date":"2023-02-06T09:28:39","date_gmt":"2023-02-06T08:28:39","guid":{"rendered":"https:\/\/ibb.uab.cat\/?p=4903"},"modified":"2023-02-06T09:31:32","modified_gmt":"2023-02-06T08:31:32","slug":"la-resolucio-de-lestructura-duna-proteina-amiloide-funcional-aporta-noves-claus-sobre-lorigen-duna-malaltia-rara","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/ibb.uab.cat\/index.php\/2023\/02\/06\/la-resolucio-de-lestructura-duna-proteina-amiloide-funcional-aporta-noves-claus-sobre-lorigen-duna-malaltia-rara\/","title":{"rendered":"La resoluci\u00f3 de l’estructura d’una prote\u00efna amiloide funcional aporta noves claus sobre l’origen d’una malaltia rara"},"content":{"rendered":"\n

Investigadors de la UAB han determinat l\u2019estructura de les fibres amiloides de la prote\u00efna hnRNPDL-2, implicada en la distr\u00f2fia muscular de cintures tipus 3, utilitzant criomicrosc\u00f2pia electr\u00f2nica (crio-EM) d\u2019alta resoluci\u00f3 i han concl\u00f2s que la incapacitat de la prote\u00efna per formar les fibres amiloides, i no l’agregaci\u00f3, seria la causa de la malaltia. Aquesta \u00e9s la primera estructura amiloide determinada en alta resoluci\u00f3 per un grup espanyol. El treball, publicat a\u00a0Nature Communications<\/em>, encamina el tractament cap a la cerca de mol\u00e8cules que estabilitzin o facilitin la formaci\u00f3 de l\u2019amiloide i obre la porta a estudiar amb la mateixa t\u00e8cnica altres amiloides funcionals i les seves mutacions, per comprendre\u2019n millor la implicaci\u00f3 en la salut i en la malaltia.<\/p>\n\n\n\n

\"Els
Els investigadors Javier Garcia-Pardo (esquerra), Salvador Ventura i Andrea Bartolom\u00e9-Nafr\u00eda.<\/figcaption><\/figure><\/div>\n\n\n\n

La distr\u00f2fia muscular de cintures tipus 3 (LGMD D3, per les sigles en angl\u00e8s) \u00e9s una malaltia rara que provoca una feblesa muscular progressiva, causada per mutacions puntuals en la prote\u00efna hnRNPDL-2. Pertanyent a la fam\u00edlia de les ribonucleoprote\u00efnes (RNP), associades a l\u2019ARN, \u00e9s una prote\u00efna molt poc coneguda, amb capacitat d\u2019assemblar-se per formar estructures amiloides funcionals. Els amiloides estan formats per la uni\u00f3 de milers de c\u00f2pies d\u2019una mateixa prote\u00efna per formar fibres molt estables i estructurades (agregats proteics). La seva formaci\u00f3 s\u2019associa sovint a malalties com el Parkinson i l\u2019Alzheimer, per\u00f2 tamb\u00e9 s\u00f3n usades per diferents organismes amb finalitats funcionals, tot i que el nombre d\u2019amiloides funcionals descrit en humans \u00e9s encara esc\u00e0s.<\/p>\n\n\n\n

Investigadors de la UAB han determinat l\u2019estructura de les fibres amiloides formades per la prote\u00efna hnRNPDL-2 en un estudi publicat a Nature Communications<\/em>. La seva arquitectura i la seva activitat suggereixen que es tracta de fibres amiloides estables i no t\u00f2xiques, que s\u2019uneixen a \u00e0cids nucleics en estat agregat. Els resultats indiquen que l\u2019LGMD D3 podria ser una malaltia per p\u00e8rdua de funci\u00f3 de la prote\u00efna: la impossibilitat de formar les estructures amiloides descrites en l\u2019estudi causaria la patologia.<\/p>\n\n\n\n

\u00abEl nostre estudi trenca amb la hip\u00f2tesi que l\u2019agregaci\u00f3 d\u2019aquesta prote\u00efna \u00e9s la causant de la malaltia i proposa que \u00e9s la incapacitat de formar una estructura fibril\u00b7lar que ha estat seleccionada per l\u2019evoluci\u00f3 per unir \u00e0cids nucleics el que causaria la patologia\u00bb, indica Salvador Ventura<\/strong>, catedr\u00e0tic de Bioqu\u00edmica i Biologia Molecular i investigador de l\u2019Institut de Biotecnologia i Biomedicina (IBB-UAB), que ha dirigit la recerca juntament amb el primer autor del treball, Javier Garcia-Pardo<\/strong>, investigador Juan de la Cierva-Incorporaci\u00f3n de l\u2019IBB.<\/p>\n\n\n\n

Els investigadors han determinat l\u2019estructura de les fibres amiloides de la prote\u00efna hnRNPDL-2 utilitzant criomicrosc\u00f2pia electr\u00f2nica (crio-EM) d\u2019alta resoluci\u00f3. Es tracta de la primera estructura d\u2019un amiloide funcional hum\u00e0 format per la prote\u00efna completa que es resol mitjan\u00e7ant aquesta t\u00e8cnica \u2014abans nom\u00e9s s\u2019havia fet amb estructures formades per fragments d\u2019aquestes prote\u00efnes. Tamb\u00e9 \u00e9s la primera estructura amiloide determinada en alta resoluci\u00f3 per un grup espanyol.<\/p>\n\n\n\n

L\u2019estructura de la prote\u00efna es diferencia de fibres d\u2019altres prote\u00efnes amiloides patol\u00f2giques per presentar un nucli altament hidrof\u00edlic, que inclou l\u2019amino\u00e0cid associat a l\u2019LGMD D3. En aquest cas, al contrari que en altres malalties, la formaci\u00f3 d\u2019amiloides no \u00e9s t\u00f2xica, sin\u00f3 necess\u00e0ria per a la funci\u00f3 de la prote\u00efna.<\/p>\n\n\n\n

Els resultats canvien el concepte de l\u2019origen de la malaltia i de com hauria de ser tractada, apunten els investigadors. \u00abAnteriorment, pens\u00e0vem, com ocorre en moltes malalties neurodegeneratives, que l\u2019LGMD D3 s\u2019originava perqu\u00e8 les mutacions en els pacients feien que la prote\u00efna, inicialment soluble, form\u00e9s agregats i, per tant, la cerca de mol\u00e8cules antiagregants podia ser una potencial ter\u00e0pia. Ara sabem que aix\u00f2 seria un error, ja que \u00e9s la no formaci\u00f3 correcta de la fibra la que sembla desencadenar la malaltia; per tant, mol\u00e8cules que estabilitzin aquesta estructura o en facilitin la formaci\u00f3 serien les m\u00e9s adequades\u00bb, assenyala Salvador Ventura<\/strong>.<\/p>\n\n\n\n

Entendre les estructures moleculars dels amiloides<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Certs amiloides humans poden experimentar agregaci\u00f3 tant funcional com patol\u00f2gica, per la qual cosa \u00e9s necessari comprendre\u2019n les estructures moleculars per entendre\u2019n les qualitats i les funcions distintives. Per exemple, RNP similars a l\u2019estudiada en aquesta recerca, com hnRNPA1 o FUS, s\u00f3n capaces de formar fibres amiloides funcionals en resposta a l\u2019estr\u00e8s cel\u00b7lular, per\u00f2 tamb\u00e9 poden albergar mutacions responsables de malalties. Aquestes prote\u00efnes es caracteritzen per una arquitectura modular, que inclou un o m\u00e9s dominis d\u2019uni\u00f3 a \u00e0cids nucleics, juntament amb regions desordenades que s\u00f3n les responsables de la formaci\u00f3 de l\u2019assemblatge en estructures amiloides funcionals o patol\u00f2giques.<\/p>\n\n\n\n

\u00abEn els \u00faltims anys s\u2019han resolt les estructures de diverses fibres amiloides formades per fragments d\u2019RNP. No obstant aix\u00f2, aquests assemblatges poden no coincidir necess\u00e0riament amb els adoptats en el context de les prote\u00efnes completes, com \u00e9s el cas de l\u2019estructura obtinguda per a l\u2019hnRNPDL-2 resolta en el nostre grup\u00bb, explica Salvador Ventura<\/strong>. \u00abDe fet, la nostra estructura difereix significativament de les anteriors i q\u00fcestiona algunes de les assumpcions que es donaven per v\u00e0lides respecte a la regulaci\u00f3 d\u2019aquestes prote\u00efnes en les c\u00e8l\u00b7lules\u00bb, remarca.<\/p>\n\n\n\n

\"estructura<\/figure>\n\n\n\n

Estructura de les fibres amiloides d\u2019hnRNPDL-2 obtingudes mitjan\u00e7ant crio-EM a 2,5 A de resoluci\u00f3. En la part superior es mostra l\u2019organitzaci\u00f3 de la prote\u00efna amb dos dominis d\u2019uni\u00f3 d\u2019\u00e0cids nucleics en rosa i un domini de baixa complexitat responsable de l\u2019assemblatge. En la part inferior es mostra el mapa de crio-EM obtingut i l\u2019estructura d\u2019una capa de la fibra amiloide.<\/em><\/p>\n\n\n\n

T\u00e8cniques especials per resoldre amiloides funcionals<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Per resoldre l\u2019estructura de l\u2019hnRNPDL-2 en estat assemblat, l\u2019equip d\u2019investigadors ha utilitzat la t\u00e8cnica de crio-EM, aplicant t\u00e8cniques especials per resoldre estructures amiloides.<\/p>\n\n\n\n

En els \u00faltims dos anys s\u2019ha aconseguit resoldre amb aquesta t\u00e8cnica un nombre important d\u2019estructures de fibres amiloides, per\u00f2 es corresponen principalment amb amiloides patol\u00f2gics implicats en malalties sist\u00e8miques i neurodegeneratives.<\/p>\n\n\n\n

\u00abEl nostre descobriment evidencia el poder de la crio-EM per estudiar la funci\u00f3 de les RNP i les raons del seu vincle amb la malaltia. Aquestes prote\u00efnes han estat poc estudiades fins ara, per\u00f2 s\u2019associen amb malalties com l\u2019Alzheimer, les distr\u00f2fies musculars, el c\u00e0ncer, els trastorns del neurodesenvolupament i els trastorns neuropsiqui\u00e0trics. Aix\u00ed, el nostre objectiu ara \u00e9s aprofitar l\u2019experi\u00e8ncia adquirida en aquesta t\u00e8cnica per determinar els estats fibril\u00b7lars d\u2019altres amiloides funcionals i estudiar l\u2019efecte de mutacions, amb la finalitat de comprendre\u2019n millor les implicacions en la salut i en la malaltia\u00bb, apunta Salvador Ventura<\/strong>.<\/p>\n\n\n\n

La posada a punt d\u2019aquesta nova tecnologia a la UAB ha de permetre als investigadors explotar la plataforma de crio-EM recentment instal\u00b7lada al sincrotr\u00f3 Alba, de la qual la Universitat \u00e9s soci. La resoluci\u00f3 d\u2019aquesta mena d\u2019estructures requereix molta pot\u00e8ncia computacional. El grup de recerca de Plegament de Prote\u00efnes i Malalties Conformacionals de l\u2019IBB<\/a>, que dirigeix Salvador Ventura, acaba d\u2019adquirir un ordinador d\u2019alta pot\u00e8ncia per executar aquests c\u00e0lculs.<\/p>\n\n\n\n

El treball ha estat liderat per Salvador Ventura, amb la participaci\u00f3 de Javier Garc\u00eda-Pardo<\/strong>, Andrea Bartolom\u00e9 Nafr\u00eda<\/strong> i Marcos Gil Garc\u00eda<\/strong>, del grup de recerca de l\u2019IBB. L\u2019estructura ha estat resolta en col\u00b7laboraci\u00f3 amb el grup de Stefano Ricagno<\/strong> i Martino Bolognesi<\/strong> (Universit\u00e0 degli Studi di Mil\u00e0 Statale i Unitech Nolimits Center).<\/p>\n\n\n\n

Article<\/strong>: Garcia-Pardo, J., Bartolom\u00e9-Nafr\u00eda, A., Chaves-Sanjuan, A. et al. Cryo-EM structure of hnRNPDL-2 fibrils, a functional amyloid associated with limb-girdle muscular dystrophy D3<\/strong>. Nat Commun<\/em> 14, 239 (2023). https:\/\/doi.org\/10.1038\/s41467-023-35854-0<\/a><\/p>\n\n\n\n

<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

Investigadors de la UAB han determinat l\u2019estructura de les fibres amiloides de la prote\u00efna hnRNPDL-2, implicada en la distr\u00f2fia muscular de cintures tipus 3, utilitzant criomicrosc\u00f2pia electr\u00f2nica (crio-EM) d\u2019alta resoluci\u00f3 i han concl\u00f2s que la incapacitat de la prote\u00efna per formar les fibres amiloides, i no l’agregaci\u00f3, seria la causa de la malaltia. Aquesta \u00e9s […]<\/p>\n","protected":false},"author":65,"featured_media":4905,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":[],"categories":[4],"tags":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/ibb.uab.cat\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/4903"}],"collection":[{"href":"https:\/\/ibb.uab.cat\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/ibb.uab.cat\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/ibb.uab.cat\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/users\/65"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/ibb.uab.cat\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=4903"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/ibb.uab.cat\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/4903\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":4904,"href":"https:\/\/ibb.uab.cat\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/4903\/revisions\/4904"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/ibb.uab.cat\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/media\/4905"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/ibb.uab.cat\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=4903"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/ibb.uab.cat\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=4903"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/ibb.uab.cat\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=4903"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}